La historia de Sasuke es una de las más duras. Cuando era un niño, su clan Uchiha era numeroso y respetado en la villa de la Hoja, por ser uno de los más talentosos. Se esforzaba por ganar el aprecio de su padre e igualar a su hermano Itachi, al que siempre pedía que le ayudara a entrenar. Cuando apenas tenía siete años, vio como su hermano se volvía cada vez más arisco y se alejaba de su padre. Entonces éste se empezó a fijar en él y le dijo que apreciaba sus progesos. Sin embargo, todo se truncó el día que su hermano mató a toda su familia menos a él, simplemente para probar su fuerza. El pequeño Sasuke quedó horrorizado y corrió pidiendo que no lo amtara. Itachi le dio caza y le dijo que sobreviviera odiándole hasta el día que tuvieran que enfrentarse. Así, Sasuke entró en la adolescencia comportándose como un chico serio e introvertido, convencido de que se convertiría en un gran nija para matar a su hermano. Este carácter de tipo duro volvía locas a las chicas de su escuela (especíalmente a Sakura e Ino) y llamaba la atención de sus profesores. Cuando pasó a ser gennin, fue agrupado junto a Naruto, Sakura y Kakashi. Las insinuaciones amorosas de Sakura lo dejaban indiferente, pero los piques de un naruto más fuerte de lo que parecía lo animaban a ser cada vez más efectivo. Durante la misión en el país de las Olas compitió con Naruto para dominar mejor el chakra y eso los hizo verse cada vez más como rivales amistosos. Tanto es así que Sasuke estuvo a punto de morir para salvar a Naruto de los ataques  de Haku. Ese sacrificio de Sasuke fue lo que hizo despertar el espíritu del Zorro de Nueve Colas en Naruto por primera vez. También en ese combate Sasuke desarrolló su Sharingan. 
Durante el examen chuunin, Sasuke fue asaltado por Orochimaru, el cual le mordió y le dejó un sello en el cuello gracias al cual podía aumentar su fuerza a riesgo de hacerse daño físico. Cuando unos ninjas del Sonido los asaltaron, Sasuke djeó salir ese sello y se comportó como un psicópata, hasta el punto de partir los brazos de su rival. No quiso que nadie supiera su secreto, aunque el sello apareción durante el comabte contra Yoroi de ese examen. Kakashi le bloqueó el sello para que no lo consumiera. Antes del siguiente combate del examen, Kakashi le enseño a usar el Chidori. El posterior combate contra Gaara le sirvió para utilizarlo con el que logro romperle el corazón pero volvió a activar su sello.
Cuando el intento de invasión de la Hoja quedó frustado, Sasuke se encontró con su hermano Itachi. Intentó vencerle furioso, pero no pudo hacer nada contra él. En el hospital, Sasuke retó a Naruto a un duelo, pues no se podía creer que él fuera más fuerte. Por suerte, Kakashi los detuvo a tiempo. Frustrado, Sasuke decidió irse con orochimaru para que lo hiciera más fuerte, a pesar de los ruegos de Kakashi y Sakura. Naruto consiguió darle caza y se enfrentó a él en un combate histórico. Sasuke le explicó que tenía que conseguir el poder a cualquier precio y que no podía fiarse por la amistad, que era la causa de su debilitación. El largo combate terminó con ambos transformados y lanzando sus golpes más fuertes: el Chidori contra el Rasengan. Ambos quedaron inconscientes, pero Sasuke se despertó primero. En teoría, debía matar a su mejor amigo para desarrollar a pleno nivel su Sharingan, pero decidió que lo conseguiría por sus propios medios y se marchó. Casi tres años después, ha desarrollado todo su potencial junto a Orochimaru. 
Naruto, Sakura, Sai y Yamato dan con él, pero Sasuke ya no siente nada por sus amigos. Está a punto de matar a su amigo Naruto, pero Yamato se lo impide. Sasuke podría haber matado a sus amigos con una nueva técnica, pero Orochimaru llega en el momento justo y se retirán. Poco tiempo después, Sasuke traiciona a Orochimaru y lo absorbe en su cuerpo para ganar más poder. Una vez libre, Sasuke busca  aviejos esbirros de Orochimaru para que formen equipo con él: Juugo, Karin y Suigetsu. Juntos forman el equipo Hebi con el objetivo de facilitar su busqueda y caza por su hermano mayor: Itachi Uchiha.