Desde que era muy niña, Sakura se sentía acomplejada por su enorme frente y porque pensaba que no tenía talento. A pesar de todo, era aplicada en la escuela y siempre sacaba buenas notas. Cuando estuvo en la misma clase que Sasuke Uchiha, quedó prendada de él. Por aquel entonces era muy amiga de Ino Yamanaka, pero la rivalidad por Sasuke acabó por separarlas. Cuando llegó el momento de la graduación, Sakura entró en el mismo grupo que Sasuke y Naruto, bajo la supervición de Kakashi. Ella hacía todo posible por agradar a Sasuke, pero se encontraba con Naruto (el cual estaba enamorado de ella) fastidiando cada dos por tres. En estos primeros capítulos Sakura demuestra su lado más cómico, dando rienda suelta a sus ataques de rabia y a su "Sakura interna", que piensa las verdades que la gente no se atreve a decir. Durante la primera prueba de Kakashi y la misión de escolta de Tazuna, Sakura mantiene un papel de comparsa, aunque deja claro que su control de chakra es superior al de sus compañeros. Una vez en el examen Chuunin ella decide que está harta de ser la que necesita ayuda. En el examen conoce a Rock Lee, que también esta enamorado de ella. Mientras Naruto y Sasuke están inconscientes tras su encuentro con Orochimaru, ella los defiende a pesar de estas exhausta. La llegada de Rock Lee para defenderla frente a los ninjas del Sonido le abrió los ojos. Cuando Kin la tiene sujeta por el pelo, ella decide cortárselo con un kunai, simbolizando que se libera de su papel de "mujer preocupada por su aspecto". Sin embargo, Sakura está más preocupada por Sasuke, que ha sido marcado por Orochimaru. Debido a ese sello se vuelve tremendamente violento. Ella intenta advertir al Hokage, pero Sasuke no la deja.
En el combate posterior contra Ino, ella sigue empeñada en demostrar que ya no es una chica que necesita de ayuda y ahora es fuerte. El combate termina en doble K.O, pero sirve para que ambas chicas vuelvan a reconciliarse y se vean como dignas rivales. Una vez comienza la invasión de la Hoja por parte de Orochimaru y la Arena, Sakura parte junto a Naruto y Pakkun para dar caza a Sasuke y Gaara. Este último "despacha" a Sakura enseguida, por lo que vuelve a convertirse en un lastre para los demás. Un tiempo después, cuando Sasuke decide irse con los esbirros de Orochimaru para hacerse más fuerte, Sakura rompe a llorar y le ruego que no se vaya, que ella lo sacrificará todo para ayudarle. Este conmovedor momento se salda con un "gracias" por parte de Sasuke y un golpe que la deja inconciente. Al día siguiente, cuando Naruto y los demás van a ir a buscar a Sasuke, ella le pide entre lágrimas de impotencia que lo traiga de vuelta, ya que ella no ha sido capaz. A pesar de la titánica lucha de Naruto y sus camaradas, no consiguen su objetivo. A su regreso, Sakura entiende que no puede dejar que los demás lo hagan todo y decide hacerse más fuerte: pide a Tsunade que la entrene en las artes médicas y el control de chakra. 
Tres años después, Sakura se reencuentra con Naruto y forman equipo con Kakashi, al que consiguen vencer en un duelo de prueba. La forma en que elimina el veneno de Kankurou en la villa de la Arena y la durísima pelea junto a Chiyo y contra Sasori (en la que ella echa abajo una cueva entera a base de puñetazos) demuestran que Sakura se ha vuelto endiabladamente fuerte en lo físico y que su control del ninjutsu medicinal está por encima de lo normal.